GSK, 새로운 계열의 항생제 후보물질 게포티다신 임상 3상 개시

GSK(한국법인 대표 줄리엔 샘슨)는 게포티다신(gepotidacin)을 연구하는 임상 3상에서 단순 요로감염(uUTI, 급성 방광염) 환자 및 비뇨생식기 임질 환자 대상 투약을 시작했다고 밝혔다. 게포티다신은 트리아자아세나프틸렌 세균성 국소이성화효소 억제제라는 새로운 계열의 최초 항생제다.

GSK 최고과학책임자(Chief Scientific Officer) 및 R&D 부문 사장인 할 바론(Hal Barron) 박사는 “증가하는 항생제 내성률과 게포티다신 특유의 작용 기전을 고려할 때, 게포티다신은 현재 치료 옵션이 제한적인 단순 요로감염과 비뇨생식기 임질 환자의 치료 판도를 변화시킬 것으로 기대한다”고 말했다.

3상 임상 프로그램은 미국 보건복지부 산하의 질병통제예방센터에서 항생제 내성 위협으로 지정한 두 가지 흔한 세균 감염에 대해 게포티다신을 평가하는 연구 2건으로 구성된다.¹

첫 번째 연구(EAGLE-1)는 가장 흔한 성매개 감염병 중 하나인 임질 환자 약 600명을 대상으로 게포티다신과 현재 지침에서 권고되는 2제 요법인 세프트리악손+아지트로마이신 (ceftriaxone+azithromycin)을 비교하는 것이다.² 두 번째 연구(EAGLE-2)는 여성에게 매우 흔한 감염인 단순 요로감염 환자 약 1,200명을 대상으로 게포티다신과 1차 치료제로 사용되는 니트로푸란토인 (nitrofurantoin)을 비교한다.³ 두 연구의 첫 결과는 2021년 말 발표될 전망이다.

게포티다신의 3상 임상 진입은 비뇨생식기 임질과 급성 세균성 피부 및 피부연조직 감염(ABSSSI)의 치료에 대한 2건의 2상 연구에서 얻은 긍정적 결과를 기반으로 한다. 비뇨생식기 임질에 대한 임상에서 게포티다신은 단일 경구 투여 시 나이세리아 임질균(Neisseria gonorrhoea)의 박멸에 최소 95% 효과를 보였다.⁴ ABSSSI 임상에서는 게포티디신 3개 용량 중 2개 용량이 유효성 및 안전성 프로파일 측면에서 사전 명시된 임상적 유용성의 성공기준을 충족시켰다.⁵

게포티다신 개발은 GSK와 미국 생의학연구개발청(BARDA), 국방위협진압국(DTRA) 간의 성공적인 민관 협력의 성과물이다. 이 협력관계는 항생제 내성과 생물테러에 맞서는 항생제 개발을 목표로 2013년 결성되었다.

GSK는 항생제 연구를 지속하고 있는 몇 안되는 제약사 중 하나로 다른 기업이나 학계, 유럽 최대 민관 협력기구인 IMI(Innovative Medicines Initiative) 등의 펀딩 기구와 제휴 및 자금지원 협력을 맺고 있다.

게포티다신은 현재 세계 어느 국가에서도 시판 허가되어 있지 않다.

1. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013.

2. World Health Organization (WHO). Report on global sexually transmitted infection surveillance, 2018. Geneva: World Health Organization; 2018. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

3. Fihn SD. Clinical practice. Acute uncomplicated urinary tract infection in women. N Engl J Med 2003; 349(3):259-66.

4. Taylor SN, Morris DH, Avery AK et al. Gepotidacin for the Treatment of Uncomplicated Urogenital Gonorrhea: A Phase 2, Randomized, Dose-Ranging, Single-Oral Dose Evaluation. Clin Infect Dis. 2018 Aug 1; 67(4): 504–512.

5. O’Riordan W, Tiffany C, Scangarella-Oman N et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Gepotidacin (GSK2140944) in the Treatment of Patients with Suspected or Confirmed Gram-Positive Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections. Antimicrob Agents Chemother 2017 May 24;61(6). pii e02095-16.

6. Foxman, B. The Epidemiology of Urinary Tract Infections: Incidence, Morbidity, and Economic Costs. American Journal of Medicine 2002;113(1A): 5s-13s.

7. Medina M, Castillo-Pino E. An Introduction to the epidemiology and burden of urinary tract infection. Ther Adv Urol 2019;11: 1756287219832172.

8. World Health Organization STD Fact Sheet 2016: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/sexually-transmitted-infections-(stis)

9. Workowski KA, Berman SM, Douglas Jr. JM. Emerging antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae: urgent need to strengthen prevention strategies. Ann Intern Med. 2008;148(8):606-13.

10. Barry PM, Klausner JD. The use of cephalosporins for gonorrhea: the impending problem of resistance. Expert Opin Pharmacother. 2009;10(4):555-77.

EAGLE(Efficacy of Antibacterial Gepotidacin Evaluated) 3상 연구에 대하여성인 및 청소년에서 게포티다신을 연구하는 3상 임상 프로그램은 다음 두 가지 연구로 구성된다:

• ■ 비뇨생식기 임질 연구(BTZ116577)
  EAGLE-1 연구는 나이세리아 임질균(NG)에 의한 단순 비뇨생식기 임질을 앓고 있는 성인 환자 약 600명을 대상으로, 세프트리악손 500mg 1회 근육주사 + 아지트로마이신 1g 1회 경구 투여 대비 게포티다신(임상시험기관에 첫 방문 시 3000mg을 경구 투여하고, 그로부터 6~12시간 이후 외래환자로서 두번째 경구용량 3000mg을 자가 투여함)의 효능 및 안전성을 비교한다. 연구 기간은 약 21일이며, 일차 평가변수는 치료시험(Test-of-Cure: TOC) 방문 시 배양검사를 통해 확인된 비뇨생식기 부위의 나이세리아 임질균의 박멸 여부이다.

• ■ 단순 요로감염 연구(204989)
  EAGLE-2 연구는 단순 요로감염을 앓고 있는 청소년 및 성인 여성 환자 약 1200명을 대상으로, 니트로푸란토인(5일 간 하루 2회 100mg 경구 투여)과 게포티다신(5일 간 하루 2회 1500mg 경구 투여)의 효능 및 안전성을 비교한다. 연구기간은 약 28일이다. 일차 평가변수는 TOC 방문 시 적격 요로병원균을 보유한 환자가 보이는 치료적 반응이다.

본 프로젝트는 미국 보건복지부 산하 질병예방대응본부(ASPR, Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response) 생의학연구개발청(BARDA)의 연방기금을 일부 지원받는다(OTA 번호: HHSO100201300011C).

게포티다신에 대하여
게포티다신(GSK2140944)은 트리아자아세나프틸렌 세균성 국소이성화효소 억제제(triazaacenaphthylene bacterial topoisomerase inhibitor)라 불리는 새로운 계열의 최초 항생제이며 ‘이중 표적형’이라는 독특한 작용 기전을 가진 경구 제형으로 2007년 GSK에서 개발되기 시작했다. 게포티다신은 현재 허가된 그 어떤 항생제와도 뚜렷하게 다른 기전을 가지고 있다.
게포티다신은 박테리아 복제를 담당하는 두 가지 핵심 효소인 DNA 자이라아제 및 국소이성화효소IV(제2형 국소이성화효소)와 선택적으로 상호 작용한다. 이 새로운 작용 기전은 플루오로퀴놀론(fluoroquinolones) 등 기존 항생제에 내성을 가진 대부분의 표적 병원균에 대해 활성을 유도한다.

단순 요로감염에 대하여
급성 방광염이라고도 알려진 단순 요로감염은 여성에게 매우 흔하다. 18세 이상 여성 중 약 11%가 연간 1회 이상 단순 요로감염을 겪는다.³ 젊고 성생활이 왕성한 시기의 여성에서 가장 높은 발병률을 보인다.³ 모든 청소년 및 성인 여성의 약 1/3은 24세 이전에 항생제를 필요로 하는 단순 요로감염을 최소 1회 겪는다.^6,7 지역사회획득 단순 요로감염에서 확인된 원인균으로는 대장균이 가장 많았고(75%- 90%) 다음은 부생성포도상구균이었다(5%- 15%).³

임질에 대하여
임질은 세계에서 두 번째로 보편적인 세균성 성매개 감염병으로, 전세계적으로 중요한 임상 및 공중 보건 문제로 남아있다.² 2016년 약 8억 7천만 건의 새로운 임질 감염이 보고되었다.⁸ 임질 치료를 위해 지난 수 년간 다양한 항생제가 사용되었지만, 기존에 사용되었거나 1차 치료제로 여겨지던 페니실린, 협범위 세팔로스포린, 테트라시클린, 마크로라이드, 플루오로퀴놀론 등 많은 약제들에 대한 항생제 내성이 전세계적으로 확산되며 임질에 대한 효과적인 치료 옵션이 급속히 감소했다.^9,10